Los cromosomas femeninos ofrecen protección respecto al alzhéimer

Por tener un segundo cromosoma X, las mujeres obtienen dos "dosis" de una proteína protectora de un gen que solo existe en este cromosoma sexual femenino. Algunas personas, tanto hombres como mujeres, tienen una variante especialmente potente de este gen, que se llama KDM6A, que les brinda aún más protección. Pero, debido a la forma en que funcionan los cromosomas sexuales (las mujeres tienen dos X, pero los hombres solo tienen una), las mujeres tienen dos copias de este gen que producen la proteína protectora.

El nuevo estudio ofrece un primer vistazo a cómo los cromosomas sexuales afectan la vulnerabilidad al alzhéimer. Y ayuda a explicar por qué las mujeres sobreviven más tiempo y con síntomas menos graves que los hombres durante las primeras etapas de la enfermedad, incluso cuando tienen niveles comparables de proteínas tóxicas del alzhéimer en sus cerebros.

"Este hallazgo desafía un dogma de larga data de que las mujeres son más vulnerables al Alzheimer", resalta la doctora Dena Dubal, profesora asociada de neurología en la UCSF, autora principal del estudio y miembro del Instituto Weill de Neurociencias de UCSF-. Más mujeres que hombres tienen Alzheimer porque sobreviven hasta edades más avanzadas, cuando el riesgo es mayor. Pero también sobreviven con la enfermedad durante más tiempo".

Si bien gran parte del segundo cromosoma X de una mujer está "silenciado" por una capa externa de ARN no codificante, una pequeña cantidad de genes escapan de este proceso, tanto en ratones como en humanos, dando a las hembras el doble de la dosis de las proteínas codificadas por esos genes.

Los investigadores se concentraron en uno de estos genes activos, KDM6A, que ya se sabe que está involucrado en el aprendizaje y la cognición: cuando este gen funciona mal, causa el síndrome de Kabuki, caracterizado por un retraso en el desarrollo y una discapacidad intelectual de leve a grave.

Revisando bases de datos públicas de estudios de expresión genética, los científicos descubrieron una variante especialmente activa de KDM6A que es portadora por aproximadamente el 13% de las mujeres y el 7% de los hombres en todo el mundo. Debido a que las mujeres tienen dos cromosomas X, tienen una mayor probabilidad de portar al menos una copia de esta variante, y algunas mujeres portan dos copias.

Cuando los científicos observaron varios estudios a largo plazo de personas mayores, muchas de las cuales ya tenían un deterioro cognitivo leve, pudieron ver que las mujeres con una copia, o mejor aún, dos copias, de la variante parecían progresar más lentamente hacia Alzheimer. Todavía no está claro si lo mismo ocurre con los hombres que portan la variante en su cromosoma X, ya que es posible que haya muy pocos de ellos en el estudio para ver algún efecto.

Se sabe poco sobre las formas en que la genética impulsa las diferencias en la forma en que las enfermedades afectan a hombres y mujeres, señala Jennifer Yokoyama, profesora asociada de neurología en el UCSF Memory and Aging Center y miembro del Weill Institute, quien analizó la variante KDM6A en el nuevo estudio.

"Debido a que los cromosomas X e Y son difíciles de comparar entre sí, los grandes estudios de asociación de todo el genoma se han realizado en cromosomas no sexuales -explic--. Quizás nuestro estudio destacará el hecho de que, después de todo, podría haber algo bastante interesante en el cromosoma X".

Los estudios de expresión genética mostraron que las mujeres en general tenían más proteína KDM6A en el cerebro que los hombres. También demostraron que las personas con Alzheimer tenían más proteína en las regiones del cerebro que se dañan al principio de la enfermedad. Los investigadores teorizaron que las neuronas en estas regiones pueden producir más proteína para protegerse contra la enfermedad, aunque los datos que analizaron solo pudieron identificar asociaciones y no probar las causas.

Para acercarse a esta cuestión causal, los científicos realizaron experimentos en ratones. Primero, observaron el interior del cerebro de ratones hembra y confirmaron que ambas copias de Kdm6a estaban transcribiendo activamente ARN para producir proteínas. Las hembras tenían niveles significativamente más altos de esta proteína en una región del cerebro llamada hipocampo, que es fundamental para el aprendizaje y la memoria y se daña temprano en la enfermedad de Alzheimer.

Luego criaron ratones que modelan el Alzheimer humano al producir beta amiloide tóxica en sus cerebros, por lo que su descendencia masculina produjo amiloide y también portó dos cromosomas X como las hembras.

Con un segundo cromosoma X, los ratones machos obtuvieron mejores resultados en las pruebas cognitivas y también vivieron más tiempo, a pesar de las proteínas tóxicas en sus cerebros. Para asegurarse de que fue la segunda X la que proporcionó protección, en lugar de la ausencia de un cromosoma Y, los científicos eliminaron la segunda X de las hembras de ratones con Alzheimer. Y al igual que los machos, estas hembras tenían más deterioro cognitivo y morían más rápido.

En otras pruebas, cuando los científicos expusieron neuronas de cerebros de ratones machos y hembras a dosis crecientes de beta amiloide, las neuronas machos murieron más rápido. Pero esta diferencia se eliminó cuando los científicos utilizaron una técnica de edición de genes para reducir los niveles de proteína Kdm6a en las neuronas del cerebro de las hembras y aumentarla en las neuronas del cerebro de los ratones machos.

Los investigadores se basaron en estos hallazgos aumentando Kdm6a en una región del hipocampo llamada circunvolución dentada, que participa en el aprendizaje espacial y la memoria, en ratones machos con Alzheimer. Un mes después, los ratones machos tenían tanta proteína del gen en esa región del cerebro como las hembras. Estos machos también obtuvieron resultados significativamente mejores en las pruebas de memoria espacial que los ratones machos sin el Kdm6a añadido.

"Nuestro estudio revela un nuevo papel para los cromosomas sexuales -resalta Dubal-. Este mecanismo de protección en el cromosoma X abre la posibilidad de que podamos aumentar la resiliencia al Alzheimer y otros trastornos neurodegenerativos al aumentar Kdm6a u otros factores X tanto en hombres como en mujeres.